Infiammazione

IN SINTESI

La reazione infiammatoria è un complicato processo con il quale le cellule e i tessuti reagiscono ad un danno.

Calore, pressione fisica, sostanze chimiche caustiche, tossine rilasciate da batteri dannosi o qualsiasi altro stimolo nocivo può indurre una reazione infiammatoria.

Alcune cellule del sistema immunitario liberano istamina (sostanza con azione vasodilatatrice che provoca effetti caratteristici a livello locale: tumefazione, arrossamento, calore, dolore e impossibilità di uso della parte colpita). Nei casi di una certa gravità compaiono febbre e malessere.
Nei tessuti infiammati vengono richiamati leucociti che mettono in atto processi finalizzati all'eliminazione dell'agente patogeno.

SEGNI PRINCIPALI DELL'INFIAMMAZIONE

RUBOR = Rossore
Causato dall'aumento del flusso sanguigno e dall'accumularsi del sangue in seguito alla ferita.

CALOR = Calore
Dovuto prevalentemente all'aumento del flusso sanguigno.

TUMOR = Gonfiore
Causato dall'edema, per accumulo di essudato infiammatorio e per la formazione del coagulo negli spazi tissutali ammalati.

DOLOR = Dolore
Causato da sostanze chimiche come le chinine (prevalentemente bradichinine) e altri mediatori chimici che vengono rilasciati in seguito al danno o alla morte cellulare.

ITER DELL'INFIAMMAZIONE

L’infiammazione è fondamentalmente la risposta di difesa, il cui scopo ultimo è quello di liberare l’organismo sia dalle cause del danno cellulare, sia dalle sue conseguenze.

La risposta infiammatoria coinvolge il tessuto connettivo, il plasma, le cellule circolanti del sangue, i vasi sanguigni, ed i costituenti cellulari ed extracellulari del connettivo.

Subito dopo il danno si ha una brevissima costrizione dei vasi sanguigni circostanti seguita quasi immediatamente da una dilatazione dei vasi e un aumento del flusso ematico.

I tessuti danneggiati rilasciano una serie di sostanze (istamina, serotonina e chinine) che agiscono sia sulla vasodilatazione, sia sull'aumento della permeabilità dei vasi.

L’infiammazione può essere acuta o cronica.



INFIAMMAZIONE ACUTA

E’ la reazione immediata del tessuto al danno ed ha lo scopo di portare costituenti difensivi
del plasma.
E' di durata relativamente breve (24/48 h dall’evento) ed ha come caratteristica principale l’essudato dei fluidi e delle proteine plasmatiche con la migrazione dei leucociti.

Tre sono le fasi cruciali di questo processo:

- Variazioni del calibro vascolare con aumento del flusso sanguigno
Subito dopo l’insulto si verifica uno stato di vasocostrizione transitoria; in seguito, attraverso l’intervento di istamina e prostaglandine, le arteriole vasodilatano (oltre a successiva apertura di nuovi letti vascolari, nell’area interessata).

Questo aumento del flusso sanguigno, che porta a calore e dolore della parte interessata.
Si ha così un aumento del letto capillare, con fuoriuscita di liquidi ed aumento della viscosità del sangue. La conseguenza è un rallentamento del circolo (stasi) che permette la emarginazione (avvicinamento all’endotelio) dei leucociti circolanti che si dispongono lungo l’endotelio dei vasi, per migrare, successivamente, nel tessuto interstiziale.


- variazioni strutturali dei micro-vasi che permettono alle proteine del sangue ed ai leucociti di fuoriuscire dall’albero circolatorio.
La pressione osmotica ed oncotica superano quella idrostatica provocando quindi la fuoriuscita di liquidi dai vasi.
Inoltre si verifica l’apertura dei gap intercellulari (giunzioni comunicanti, punti in cui le membrane plasmatiche di cellule adiacenti si avvicinano strettamente fra loro, ma non prendono diretto contatto) dell’endotelio per azione di istamina, bradichinina e leucotrieni; TNF (tumor necrosis factor) e IL1 (interluchina 1: mediatore chimico prodotto da macrofagi che media infiammazioni, l'immunità naturale e l'attivazione dei linfociti) agiscono sul citoscheletro provocando retrazione endoteliale.

Il liquido che fuoriesce contiene poche proteine, essendo un ultrafiltrato del plasma è viene definito trasudato.
L’aumento della permeabilità dei vasi fa si che fuoriesca nello spazio interstiziale un liquido ricco di proteine, chiamato essudato che dà luogo all'edema (tumor).

La perdita di proteine riduce la pressione oncotica intravascolare con aumento del fluido interstiziale, di conseguenza abbiamo un aumento della fuoriuscita di liquido che si accumula nell’interstizio portando ad edema.

Tipi di esudato:

- sieroso
ricco di siero, povero di fibrina e cellule

- sierofibrinoso
ricco di fibrina, povero di siero e cellule

- fibrinoso
ricchissimo di fibrina, povero di siero e cellule

- mucoso
ricco di muco

- mucopurulento
ricco di muco e granulociti neutrofili

- purulento (es. ascesso)
ricchissimo di granulociti neutrofili

- emorragico
ricco di proteine ed emazie

- necrotico-emorragico
ricco di proteine, emazie e detriti cellulari


- Migrazione dei leucociti dal microcircolo e loro accumulo nella sede della lesione. (Fase cellulare)
Nell’infiammazione acuta, l’endotelio dei vasi permette l’entrata dei neutrofili che giungono nella zona della lesione, causando:

Marginazione dei leucociti
con l’aumento della viscosità del sangue, tutti i leucociti tendono ad addossarsi alla parete del vaso. Grazie a molecole di adesione particolari, le cellule si attaccano alla parete, la attraversano servendosi dei gap intercellulari aperti ed arrivano al tessuto danneggiato.
I leucociti migrano negli spazi extravascolari e iniziano a muoversi verso lo stimolo infiammatorio (chemiotassi)
I leucociti (prevalentemente neutrofili nella flogosi acuta), si accumulano nel focus infiammatorio.

La chemiotassi è un movimento direzionale della cellula e per questo si distingue dalla chemiocinesi, un movimento casuale. Essa si compie attraverso la polimerizzazione di actina nel citosol (calcio dipendente), che legandosi alla miosina è responsabile dell’emissione di pseudopodi.

Attivazione dei leucociti (fagocitosi)
La fagocitosi consiste nella ricerca e nella captazione delle particelle che devono essere ingerite dai leucociti. In alcune circostanze questo processo determina il rilascio di sostanze come:enzimi lisosomiali, metaboliti attivi derivati dall’ossigeno, prostraglandine.

Gli attivatori possono essere sostanze esogene (lipopolisaccaridi batterici, peptidi formilati) o endogeni (componenti del complemento, leucotrieni, chemokine – citochine ad azione chemiotattica). I recettori a cui si legano gli attivatori sono molecole di membrana che variano a seconda della specie e dello stimolo.

Quando avviene il legame tra attivatore e recettore si attiva la proteina G che stimola la fosfolipasi C. Questa fa rilasciare dai depositi intracellulari il calcio che va ad agire su actina e miosina responsabili dei meccanismi di chemiotassi e fagocitosi; inoltre attiva la proteinkinasi C che attraverso alcune fosforilazioni innesca i meccanismi di degranulazione.

Mediatori chimici dell’infiammazione

I mediatori chimici regolano le varie fasi dell’infiammazione, possono derivare:

- Dal plasma
sono presenti nel plasma sotto forma di precursori che devono essere attivati per acquisire le loro proprietà biologiche.

- Dalle cellule
sono generalmente accumulati sotto forma di granuli intracellulari (istamina) dai quali vengono secreti oppure neoformati (prostraglandine) in risposta ad uno stimolo.

Le sostanze che attivano l’infiammazione sono:

- Ammine vasoattive

- Istamina
presente nei granuli di mastociti, basofili e piastrine. Reagisce a stimoli fisici, immunologici (ipersensibilità di I tipo), neuropeptidi e citochine. E’ responsabile della dilatazione delle arteriole e della permeabilizzazione delle venule

- Serotonina
ha azione simile all’istamina. Si trova nelle piastrine ed è rilasciata da quest’ultima quando il contatto con il collagene o con il complesso antigene-anticorpo, stimola l’aggregazione piastrinica.


- Proteasi plasmatica

- Bradichinina
è attivata dalla chinina e determina vasodilatazione e aumenta la permeabilità vascolare

- Complemento
composto da 20 componenti plasmatiche che si attivano in successione.
Reagisce a stimoli anticorpali attivando la via classica ed a fattori tissutali attivando una via alternativa.
E’ responsabile di vasodilatazione se risponde a fenomeni vascolari; chemiotassi ed aderenza se reagisce all’attivazione dei leucociti.


- Acido arachidonico
è un acido grasso polinsaturo presente nelle membrane cellulari, viene rilasciato in seguito a stimoli infiammatori o per azioni di altri mediatori chimici, i metabolici dell’acido arachidonico sono: Leucotrieni (possono mediare ogni fase dell’infiammazione acuta) e Citochine (sono dei polipeptidi prodotti da molte cellule).



EVOLUZIONE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO

Risoluzione completa
In caso di lesioni limitate, in tessuti rigeneranti (epiteli), in presenza di agenti eziologici a bassa virulenza ed emivita breve, si ha l’arresto degli stimoli chemiotattici, il riassorbimento l’edema (attraverso i vasi linfatici) e la rimozione dei detriti cellulari che ha come risultato finale un tessuto uguale a quello presente prima del danno.

Ascessualizzazione
Per azione di germi piogeni (streptococchi e stafilococchi) che producono esotossine ed endotossine che agiscono sui tessuti provocando un ascesso (zona di necrosi circondata da una capsula connettivale).

Fibrosi
In caso di estese lesioni tissutali ed in tessuti non rigeneranti, si ha un’estesa produzione di tessuto connettivo.

Infiammazione cronica
A causa di stimoli infiammatori persistenti o problemi nella riparazione dei tessuti.



INFIAMMAZIONE CRONICA

spesso l’infiammazione acuta può degenerare in quella cronica o esserlo fin dall’inizio.
La transazione da acuta a cronica avviene quando la risposta infiammatoria non può essere risolta, sia per la presenza dello stimolo dannoso, sia per interferenze del normale processo di riparazione.
L’infiammazione cronica, in molti casi, è iniziata come processo primario. Spesso in questo caso gli agenti patogeni sono meno tossici di quelli che portano all’infiammazione acuta.

Sono stati identificati tre gruppi di infiammazione cronica:

- infezioni persistenti
causate da alcuni microrganismi intracellulari come il bacillo tubercolare ed alcuni funghi. In questo caso la risposta infiammatoria spesso assume un aspetto granulomatoso.

- esposizione prolungata a materiali inerti non degradabili

- malattie autoimmuni
in questi casi gli autoantigeni evocano delle reazioni immuni che portano ad infiammazione.


Cellule dell’infiammazione cronica

L’infiammazione cronica è caratterizzata dall’infiltrazione di molte cellule come linfociti, plasmacellule ed eusinofili sicuramente le cellule più importanti sono i Monociti.
I monociti dal sangue migrano verso i tessuti trasformandosi in cellule dette Macrofagi.
Oltre alla capacità di fagocitare i macrofagi hanno altre caratteristiche, possono infatti essere attivati, aumentando le loro dimensioni cellulari, attiavando il metabolismo, portandoli ad avere una maggiore capacità fagocitarla.
In seguito a tale attivazione i macrofagi secernono una larga varietà di prodotti biologicamente attivi che svolgono la funzione di mediatori della distruzione tissutale.
Questo impressionante arsenale chimico rende i macrofagi dei potenti agenti difensivi ma possono anche trasformarsi in cellule capaci di determinare considerevoli danni tessutali.


Infiammazione granulomatosa

Il granuloma consiste in un aggregato di macrofagi che possono trasformarsi in cellule simil-epiteliali.

Ci sono due tipi di granulomi:
- granuloma da corpo estraneo (causato da materiale estraneo inerte)
- granuloma immune (causato da micobatteri, parassiti e funghi)


Ruolo dei vasi linfatici e del tessuto linfatico

Nella risposta infiammatoria si ha un flusso linfatico aumentato con un fluido caratterizzato da un aumento di proteine e leucociti.
Questi vasi drenano liquidi e cellule dall’area della reazione e sono importanti per la risoluzione dell’infiammazione.
Tuttavia, in alcuni casi, il drenaggio linfatico può fornire per la disseminazione dell’agente patogeno, sviluppando un coinvolgimento infiammatorio dei linfonodi.
Se un numero significativo di batteri viene drenato nel linfonodo, può svilupparsi una sede secondaria di necrosi, che porta alla distruzione del linfonodo.


Quadri morfologici dell’infiammazione

La gravità della situazione, la causa specifica ed il tessuto coinvolto, portano variazioni morfologiche nelle manifestazioni dell’infiammazione sia acuta che cronica.

Infiammazione sierosa
è caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido chiaro che deriva dal siero o dalle secrezioni delle cellule che rivestono il peritoneo, la pleura o il miocardio.

Infiammazione fibrosa
In seguito a danni più gravi, molecole più grandi superano la barriera vascolare, con passaggio del fibrinogeno. Se l’infiammazione viene risolta la fibrina viene rimossa, altrimenti si ha la produzione di fibroblasti che determinano la formazione della cicatrice.

Infiammazione purulenta
è caratterizzata dalla formazione di pus o essudato purulento.
Alcuni microrganismi, come stafilococchi, producono questa suppurazione localizzata.

Ascessi
sono delle raccolte localizzate di pus, dove troviamo al centro una massa di neutrofili e cellule tessutali necrotiche.

Ulcere
è caratterizzata da una perdita locale, prodotta dalla necrosi infiammatoria di quel tessuto o organo.


Manifestazioni sistemiche dell’infiammazione

La Febbre è una delle manifestazioni sistemiche dell’infiammazione, soprattutto quando i microrganismi si trovano nel torrente circolatorio, si pensa che siano le citochine a causare la febbre.
La Leucocitosi (aumento del numero dei leucociti del sangue al di sopra dei valori normali) si manifesta per l’accellerato rilascio di cellule del midollo osseo.


Meccanismi di riparazione

Il processo di riparazione avviene molto presto nell’infiammazione e coinvolge due processi:

- Rigenerazione del tessuto danneggiato
mediante cellule parenchimali dello stesso tessuto

- Sostituzione del tessuto danneggiato con tessuto connettivo
grazie a vari fattori di crescita si verificano fenomeni di angiogenesi, migrazione e proliferazione dei fibroblasti (con sintesi di collagene e deposizione della matrice extracellulare) e rimodellamento connettivale.


Rigenerazione: ciclo cellulare e tipi di cellule

La crescita cellulare è un meccanismo fondamentale per la riparazione dei tessuti danneggiati. Come risposta ad un danno tissutale le cellule sopravvissute iniziano a proliferare, si differenziano nel tipo cellulare finale e danno origine ad un nuovo tessuto del tutto simile a quello presente prima della lesione. In questo processo è molto importante l’interazione tra le cellule e la matrice extracellulare, che guida le cellule nella crescita, nella migrazione e nella differenziazione.



EDEMA

Il termine Edema definisce l’accumulo di anomale quantità di liquidi negli spazi interstiziali o nelle cavità corporee.
Il liquido dell’edema è un trasudato con basso contenuto proteico, il risultato delle forze che muovono i liquidi dal comparto intravascolare a quello interstiziale.

Gli opposti effetti della pressione idrostatica intravascolare e della pressione oncotica sono i fattori principali da considerare nella patogenesi dell’edema. L'edema è dovuto alla vasodilatazione con aumento della pressione idrostatica, all'aumento della permeabilità vasale, alla diminuzione della pressione oncotica (Legge di Starling) e al diminuito drenaggio linfatico.

Pressione idrostatica nel capillare: 35 mmHg
Pressione idrostatica nella venula: 12-15 mmHg
Pressione oncotica del plasma: 20-25 mmHg

Mossi dall’azione di queste pressioni, i liquidi fuoriescono dal versante arterioso del letto capillare e rientrano dal versante venoso, parte dei liquidi viene drenato dai capillari linfatici, per poi tornare nel torrente circolatorio.
Da questo possiamo dire che le condizioni che determinano la formazione dell’edema sono:

-Aumento della pressione idrostatica
-Riduzione della pressione oncotica nel plasma
-Deficit del drenaggio linfatico

A questi processi và aggiunta la ritenzione renale di sale ed acqua, che può contribuire alla formazione dell’edema.

Il termine Anasarca indica un edema diffuso e grave. L’accumulo di liquido nelle cavità sierose è detto: idrotorace, idropericardio, idroperitoneo.