Le malattie genetiche sono malattie che interessano i cromosomi ed il codice genetico.
Presenti alla nascita, possono essere ereditarie o no e possono manifestarsi anche in un secondo momento.
Vengono distinte in tipo: Mendeliano e Multi fattoriali.
Se entrambi i genitori sono stati identificati come portatori dello stesso gene autosomico anormale e recessivo (hanno già avuto un bambino affetto o hanno partecipato a un programma di screening per l'eterozigosi) e il disordine può essere identificato prima della nascita, devono essere proposti il prelievo dei villi coriali o l'amniocentesi. Ma non tutti i disordini mendeliani possono essere individuati prima della nascita. Per molte pazienti che hanno un rischio aumentato, la diagnosi può essere fatta con l'amniocentesi, con il prelievo dei villi coriali, con il prelievo della cute o del sangue fetale o con l'ecografia.
Certe popolazioni, selezionate per etnia, razza o provenienza geografica, possono essere sottoposte a screening prima della nascita per identificare i portatori di specifiche patologie mendeliane, come la malattia di Tay-Sachs e le talassemie. Lo screening neonatale può identificare le coppie portatrici di specifiche malattie metaboliche; in questi casi, l'anamnesi familiare è generalmente negativa. Per altre coppie, particolarmente quelle con patologie a ereditarietà autosomica dominante o recessiva legata al cromosoma X, l'anamnesi familiare è spesso positiva. L'esame obiettivo dei componenti di una coppia può evidenziare una patologia mendeliana.
Un'età paterna > 50 anni aumenta il rischio di alcune nuove mutazioni spontanee dominanti nei figli. Il gene specifico coinvolto è imprevedibile; l'ecografia può identificare alcune patologie.
La valutazione del rischio in queste situazioni dipende da vari fattori, ma principalmente dal tipo di ereditarietà (autosomica o recessiva, legata al cromosoma X o dominante). È importante anche l'incidenza del disordine nella popolazione generale.
DISORDINI MENDELLIANI
Sono caratterizzate da mutazioni che colpiscono un singolo gene e seguono il modello di trasmissione mendelliana.
I disordini genetici dovuti alla mutazione di un singolo gene sono i più facili da esaminare e i più completamente studiati. Sono stati descritti molti disordini specifici. I difetti di un singolo gene possono essere autosomici o legati al sesso, dominanti o recessivi.
Secondo la genetica mendelliana, ogni gene che esprime un carattere, può esistere in forme diverse, queste forme diverse per lo stesso carattere sono dette Alleli.
Quando si forma un gamete esso riceve un allele per ogni gene da ciascun genitore, quindi nel gamete si vengono a formare nuove coppie di alleli per ogni carattere. Se la coppia di alleli che esprime il carattere è costituita da geni uguali si avrà la condizione omozigote, quindi il carattere si manifesterà sicuramente.
Se la coppia di alleli che esprime un carattere è costituita da geni diversi si avrà la condizione eterozigote in questo caso dei due alleli si manifesterà quello più dominante.
Per questo tipo di trasmissione ci sono tre modelli differenti:
Autosomiche dominanti
questo tipo di alterazione si manifesta nello stato eterozigote, possono essere colpiti sia i maschi che le femmine. Quando una persona affetta da questo disordine, sposa una non affetta, i figli avranno il 50% delle possibilità di manifestare l’alterazione. Ovviamente il disordine si può manifestare in maniera diversa da individuo ad individuo. Alcuni individui manifestano il disordine ma non è presente in nessuno dei due genitori, alcuni ereditano il gene mutante ma sono fenotipicamente normali, questo è dovuto ad una penetrazione ridotta.
Invece se l’alterazione si manifesta in tutti in modo differente da individuo ad individuo si definisce espressività variabile.
Le più comuni malattie a trasmissione autosomica dominante sono:
- ipercolesterolemia familiare
causata dalla mutazione del gene che codifica per il recettore del colesterolo, questo comporta una diminuita capacità di trasportare il colesterolo nelle cellule e di catabolizzarlo.
Inoltre l’assenza di recettore per LDL sulle membrane delle cellule epatiche comporta un ridotto trasporto delle IDL nel fegato, che vengono sostituite da sovrapproduzione di LDL.
- sindrome di marfan
colpisce il tessuto connettivo con squilibrio qualitativo e quantitativo della fibrilla (glicoproteina) il che comporta una frammentazione del tessuto elastico
- anomalie scheletriche
i pazienti sono longilinei e lunghi con braccia e gambe abnormemente lunghe e articolazioni iperestensibili, con deformazione della colonna e del torace.
- anomalie oculari
dislocazione del cristallino causa alterazioni dei legamenti che lo fissano
- anomalie cardiovascolari
frammentazione delle fibre elastiche della tonaca media dell’aorta, alterazione delle valvole cardiache.
- rene policistico
- sferocitosi ereditaria
Autosomiche recessive
la maggior parte degli individui affetti da disordini recessivi hanno genitori portatori sani ed entrambi trasmettono il carattere recessivo con una probabilità del 25%.
Se l’individuo è eterozigote non si manifesta ma è portatore sano, con il 50% delle probabilità di trasmissione, se l’individuo è omozigote si manifesta.
L’espressione del difetto è più uniforme rispetto ai disordini autosomici dominanti, in genere la penetrazione è completa e l’insorgere del disturbo è precoce.
La malattia più comune è:
- Fibrosi cistica
alterazione della secrezione delle ghiandole esocrine, causato da un deficit di trasporto di ioni cloro, che ha consistenza anomala tanto da ostruire le vie aeree e i dotti pancreatici e che quindi provoca infezioni polmonari e insufficienza pancreatica, può portare anche a morte.
Cromosoma x
vengono trasmesse da femmine eterozigote portatrici, ai figli maschi, dal momento che i maschi hanno un solo cromosoma x, più raramente è trasmesso alle figlie femmine.
Un maschio con l’alterazione avrà il 50% delle possibilità di trasmetterla alle figlie femmine.
Le malattie più comuni sono:
- Deficit da glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Il prototipo di questa malattia è dovuta al deficit dell’enzima glucosio-6-fosfato, il gene di questo enzima è localizzato nel cromosoma X, una quantità dell’enzima è sintetizzato nei precursori dei globuli rossi, decadendo man mano nel corso della vita, questo deficit porta a decadimento anticipato nei globuli rossi.
L'ereditarietà del deficit è di tipo legato al sesso con femmine eterozigoti portatrici generalmente sane e maschi affetti dal deficit.
- Emofilia A
è la malattia ereditaria più comune, è dovuta ad una ridotta quantità o attività del fattore 7, come tutte le malattie ereditarie legate al cromosoma x si manifesta nei maschi o nelle femmine omozigoti.
I vari gradi del deficit del fattore 7 sono correlati al tipo di mutazione del gene che codifica per questo fattore della coagulazione, in aggiunta in circa il 10% dei casi i valori del fattore 7 risultano normali, ma l’attività enzimatica, risulta notevolmente ridotta.
In tutti questi casi, c’è la tendenza ad emorragie massive dopo interventi chirurgici o traumi, emorragie spontanee anche dopo piccoli traumi.
Negli esami clinici le piastrine sono a livello normale, ciò che appare alterato è il tempo do protrombina parziale che è prolungato,per la diagnosi si effettua il dosaggio del fattore 7.
- Emoglobinomatie
sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate dalla presenza di una emoglobina anomala.
L’emoglobina, come noto è formata da quattro catene globiniche uguali due a due, avviene la mutazione del gene che codifica la globina beta o alfa, che viene sostituita dalla S.
Il gene che sintetizza la catena Beta è sul cromosoma 11
Il gene che sintetizza la catena Alfa è sul cromosoma 16
Questo è dovuto alla sostituzione di un singolo aminoacido nella catena globinica.
L’emoglobina può subire modifiche di tipo:
Qualitativo
alterazione della struttura puntiforme di una catena, generalmente la beta (anemia falciforme)
Quantitativo
produzione di quantità ridotta o nulla della catena alfa o beta (talassemia o betatalassemia)
- L’anemia falciforme
è la forma più comune di anemia emolitica familiare,avviene la sostituzione delle globina beta con la S. Quando si ha una ridotta tensione di ossigeno L’HBS và incontro a cristallizzazione e questo distorce i globuli rossi.
All’inizio la situazione appare reversibili, ma i ripetuti episodi determinano un danno cellulare, la cellula accumula calcio e perde potassio e acqua e diventa inreversibilmente falciforme.
Negli eterozigoti il 40% circa di Hb è HbS il resto è HbA, in questi casi si avrà solo una lieve tendenza alla trasformazione falciforme.
Negli omozigoti tutta l’HbA è sostituita dalla HbS con la piena espressione della malattia.
Le conseguenze principali di questa alterazione sono:
Riduzione della vita media degli eritrociti
gli eritrociti così modificati diventano rigidi e maggiormente suscettibili ad essere sequestrati dalla milza, la loro vita media si riduce da 120 giorni a circa 20, il midollo osseo viene reclutato per la produzione di eritrociti, questo comporta una espansione del midollo e un’attività degli osteoblasti concentrata sulla superficie esterna dell’osso che così si ingrandisce e si deforma.
Danno ischemico
gli eritrociti falciformi hanno una maggiore adesività sulle pareti dei vasi ostruendo il microcircolo con conseguente danno ischemico.
Le alterazioni anatomiche che caratterizzano questa malattia sono:
L’emolisi con l’anemia risultante
Aumentato rilascio di Hb con formazione di bilirubina
Stasi capillare con trombosi
L’anemia è la stasi vascolare determinano ipossia d alterazione anatomica a carico del cuore, del fegato e dei tubuli renali; si ha il reclutamento del midollo grasso per maggior produzione di eritrociti.
Nei bambini affetti da questa malattia si manifesta anche splenomegalia, determinata dalla congestione della polpa rossa a causa del gran numero di eritrociti ammassati, questo causa un danno tissutale ischemico.
L’anemia falciforme omozigote si manifesta dopo il sesto mese di vita, quando l’emoglobina fetale è man mano sostituita da quella di tipo S.
Dal momento in cui insorge è caratterizzata da improvvise crisi, con gravi episodi di occlusione vascolare con dolori addominali, altra complicazione è la crisi aplastica, caratterizzata da cessazione temporanea dell’attività midollare.
- Talassemia
nella talassemia abbiamo assenza o ridotta sintesi della catena emoglobinica alfa.
La talassemi viene trasmessa come carattere autosomico codominante.
La forma eterozigote, talassemia minor, può essere asintomatica o scarsamente sintomatica.
La forma omozigote, talassemia major è associata a grave anemia emolitica.
- Beta Talassemia
caratterizzata dalla mancata o ridotta sintesi di catene beta, si distinguono:
beta talassemia major o morbo di Cooley
caratterizzata dalla totale assenza delle catene globiniche beta.
beta talassemia minor
caratterizzata da una minima sintesi delle catene beta.
Due fattori contribuiscono alla patogenesi dell’anemia nella betatalassemia:
La ridotta sintesi della globina beta
alterata formazione dell’HbA con conseguente riduzione della concentrazione emoglobinica.
Componente emolitica della betatalassemia
molto più importante non dovuta alla mancanza di beta-globine ma all’eccesso relativo di catene globiniche alfa, la cui sintesi rimane normale.
Quindi le catene libere formano aggregati insolubili nei globuli rossi danneggiando le membrane cellulari e riducando la plasticità, questo comporta una fagocitosi prematura dei globuli rossi e degli eritroblasti, dando un’eccesivo carico di ferro libero portando a gravi conseguenze:
Sovraccarico sistemico di ferro
Anemia emolitica
Splenomegalia
Deformità ossea.
DISORDINI MULTIFATTORIALI
In questo tipo di malattia si ha una componente genetica e una ambientale
es. malattie cardiache diabetiche, cancro, schizofrenia, psicosi.
Presenti alla nascita, possono essere ereditarie o no e possono manifestarsi anche in un secondo momento.
Vengono distinte in tipo: Mendeliano e Multi fattoriali.
Se entrambi i genitori sono stati identificati come portatori dello stesso gene autosomico anormale e recessivo (hanno già avuto un bambino affetto o hanno partecipato a un programma di screening per l'eterozigosi) e il disordine può essere identificato prima della nascita, devono essere proposti il prelievo dei villi coriali o l'amniocentesi. Ma non tutti i disordini mendeliani possono essere individuati prima della nascita. Per molte pazienti che hanno un rischio aumentato, la diagnosi può essere fatta con l'amniocentesi, con il prelievo dei villi coriali, con il prelievo della cute o del sangue fetale o con l'ecografia.
Certe popolazioni, selezionate per etnia, razza o provenienza geografica, possono essere sottoposte a screening prima della nascita per identificare i portatori di specifiche patologie mendeliane, come la malattia di Tay-Sachs e le talassemie. Lo screening neonatale può identificare le coppie portatrici di specifiche malattie metaboliche; in questi casi, l'anamnesi familiare è generalmente negativa. Per altre coppie, particolarmente quelle con patologie a ereditarietà autosomica dominante o recessiva legata al cromosoma X, l'anamnesi familiare è spesso positiva. L'esame obiettivo dei componenti di una coppia può evidenziare una patologia mendeliana.
Un'età paterna > 50 anni aumenta il rischio di alcune nuove mutazioni spontanee dominanti nei figli. Il gene specifico coinvolto è imprevedibile; l'ecografia può identificare alcune patologie.
La valutazione del rischio in queste situazioni dipende da vari fattori, ma principalmente dal tipo di ereditarietà (autosomica o recessiva, legata al cromosoma X o dominante). È importante anche l'incidenza del disordine nella popolazione generale.
DISORDINI MENDELLIANI
Sono caratterizzate da mutazioni che colpiscono un singolo gene e seguono il modello di trasmissione mendelliana.
I disordini genetici dovuti alla mutazione di un singolo gene sono i più facili da esaminare e i più completamente studiati. Sono stati descritti molti disordini specifici. I difetti di un singolo gene possono essere autosomici o legati al sesso, dominanti o recessivi.
Secondo la genetica mendelliana, ogni gene che esprime un carattere, può esistere in forme diverse, queste forme diverse per lo stesso carattere sono dette Alleli.
Quando si forma un gamete esso riceve un allele per ogni gene da ciascun genitore, quindi nel gamete si vengono a formare nuove coppie di alleli per ogni carattere. Se la coppia di alleli che esprime il carattere è costituita da geni uguali si avrà la condizione omozigote, quindi il carattere si manifesterà sicuramente.
Se la coppia di alleli che esprime un carattere è costituita da geni diversi si avrà la condizione eterozigote in questo caso dei due alleli si manifesterà quello più dominante.
Per questo tipo di trasmissione ci sono tre modelli differenti:
Autosomiche dominanti
questo tipo di alterazione si manifesta nello stato eterozigote, possono essere colpiti sia i maschi che le femmine. Quando una persona affetta da questo disordine, sposa una non affetta, i figli avranno il 50% delle possibilità di manifestare l’alterazione. Ovviamente il disordine si può manifestare in maniera diversa da individuo ad individuo. Alcuni individui manifestano il disordine ma non è presente in nessuno dei due genitori, alcuni ereditano il gene mutante ma sono fenotipicamente normali, questo è dovuto ad una penetrazione ridotta.
Invece se l’alterazione si manifesta in tutti in modo differente da individuo ad individuo si definisce espressività variabile.
Le più comuni malattie a trasmissione autosomica dominante sono:
- ipercolesterolemia familiare
causata dalla mutazione del gene che codifica per il recettore del colesterolo, questo comporta una diminuita capacità di trasportare il colesterolo nelle cellule e di catabolizzarlo.
Inoltre l’assenza di recettore per LDL sulle membrane delle cellule epatiche comporta un ridotto trasporto delle IDL nel fegato, che vengono sostituite da sovrapproduzione di LDL.
- sindrome di marfan
colpisce il tessuto connettivo con squilibrio qualitativo e quantitativo della fibrilla (glicoproteina) il che comporta una frammentazione del tessuto elastico
- anomalie scheletriche
i pazienti sono longilinei e lunghi con braccia e gambe abnormemente lunghe e articolazioni iperestensibili, con deformazione della colonna e del torace.
- anomalie oculari
dislocazione del cristallino causa alterazioni dei legamenti che lo fissano
- anomalie cardiovascolari
frammentazione delle fibre elastiche della tonaca media dell’aorta, alterazione delle valvole cardiache.
- rene policistico
- sferocitosi ereditaria
Autosomiche recessive
la maggior parte degli individui affetti da disordini recessivi hanno genitori portatori sani ed entrambi trasmettono il carattere recessivo con una probabilità del 25%.
Se l’individuo è eterozigote non si manifesta ma è portatore sano, con il 50% delle probabilità di trasmissione, se l’individuo è omozigote si manifesta.
L’espressione del difetto è più uniforme rispetto ai disordini autosomici dominanti, in genere la penetrazione è completa e l’insorgere del disturbo è precoce.
La malattia più comune è:
- Fibrosi cistica
alterazione della secrezione delle ghiandole esocrine, causato da un deficit di trasporto di ioni cloro, che ha consistenza anomala tanto da ostruire le vie aeree e i dotti pancreatici e che quindi provoca infezioni polmonari e insufficienza pancreatica, può portare anche a morte.
Cromosoma x
vengono trasmesse da femmine eterozigote portatrici, ai figli maschi, dal momento che i maschi hanno un solo cromosoma x, più raramente è trasmesso alle figlie femmine.
Un maschio con l’alterazione avrà il 50% delle possibilità di trasmetterla alle figlie femmine.
Le malattie più comuni sono:
- Deficit da glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Il prototipo di questa malattia è dovuta al deficit dell’enzima glucosio-6-fosfato, il gene di questo enzima è localizzato nel cromosoma X, una quantità dell’enzima è sintetizzato nei precursori dei globuli rossi, decadendo man mano nel corso della vita, questo deficit porta a decadimento anticipato nei globuli rossi.
L'ereditarietà del deficit è di tipo legato al sesso con femmine eterozigoti portatrici generalmente sane e maschi affetti dal deficit.
- Emofilia A
è la malattia ereditaria più comune, è dovuta ad una ridotta quantità o attività del fattore 7, come tutte le malattie ereditarie legate al cromosoma x si manifesta nei maschi o nelle femmine omozigoti.
I vari gradi del deficit del fattore 7 sono correlati al tipo di mutazione del gene che codifica per questo fattore della coagulazione, in aggiunta in circa il 10% dei casi i valori del fattore 7 risultano normali, ma l’attività enzimatica, risulta notevolmente ridotta.
In tutti questi casi, c’è la tendenza ad emorragie massive dopo interventi chirurgici o traumi, emorragie spontanee anche dopo piccoli traumi.
Negli esami clinici le piastrine sono a livello normale, ciò che appare alterato è il tempo do protrombina parziale che è prolungato,per la diagnosi si effettua il dosaggio del fattore 7.
- Emoglobinomatie
sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate dalla presenza di una emoglobina anomala.
L’emoglobina, come noto è formata da quattro catene globiniche uguali due a due, avviene la mutazione del gene che codifica la globina beta o alfa, che viene sostituita dalla S.
Il gene che sintetizza la catena Beta è sul cromosoma 11
Il gene che sintetizza la catena Alfa è sul cromosoma 16
Questo è dovuto alla sostituzione di un singolo aminoacido nella catena globinica.
L’emoglobina può subire modifiche di tipo:
Qualitativo
alterazione della struttura puntiforme di una catena, generalmente la beta (anemia falciforme)
Quantitativo
produzione di quantità ridotta o nulla della catena alfa o beta (talassemia o betatalassemia)
- L’anemia falciforme
è la forma più comune di anemia emolitica familiare,avviene la sostituzione delle globina beta con la S. Quando si ha una ridotta tensione di ossigeno L’HBS và incontro a cristallizzazione e questo distorce i globuli rossi.
All’inizio la situazione appare reversibili, ma i ripetuti episodi determinano un danno cellulare, la cellula accumula calcio e perde potassio e acqua e diventa inreversibilmente falciforme.
Negli eterozigoti il 40% circa di Hb è HbS il resto è HbA, in questi casi si avrà solo una lieve tendenza alla trasformazione falciforme.
Negli omozigoti tutta l’HbA è sostituita dalla HbS con la piena espressione della malattia.
Le conseguenze principali di questa alterazione sono:
Riduzione della vita media degli eritrociti
gli eritrociti così modificati diventano rigidi e maggiormente suscettibili ad essere sequestrati dalla milza, la loro vita media si riduce da 120 giorni a circa 20, il midollo osseo viene reclutato per la produzione di eritrociti, questo comporta una espansione del midollo e un’attività degli osteoblasti concentrata sulla superficie esterna dell’osso che così si ingrandisce e si deforma.
Danno ischemico
gli eritrociti falciformi hanno una maggiore adesività sulle pareti dei vasi ostruendo il microcircolo con conseguente danno ischemico.
Le alterazioni anatomiche che caratterizzano questa malattia sono:
L’emolisi con l’anemia risultante
Aumentato rilascio di Hb con formazione di bilirubina
Stasi capillare con trombosi
L’anemia è la stasi vascolare determinano ipossia d alterazione anatomica a carico del cuore, del fegato e dei tubuli renali; si ha il reclutamento del midollo grasso per maggior produzione di eritrociti.
Nei bambini affetti da questa malattia si manifesta anche splenomegalia, determinata dalla congestione della polpa rossa a causa del gran numero di eritrociti ammassati, questo causa un danno tissutale ischemico.
L’anemia falciforme omozigote si manifesta dopo il sesto mese di vita, quando l’emoglobina fetale è man mano sostituita da quella di tipo S.
Dal momento in cui insorge è caratterizzata da improvvise crisi, con gravi episodi di occlusione vascolare con dolori addominali, altra complicazione è la crisi aplastica, caratterizzata da cessazione temporanea dell’attività midollare.
- Talassemia
nella talassemia abbiamo assenza o ridotta sintesi della catena emoglobinica alfa.
La talassemi viene trasmessa come carattere autosomico codominante.
La forma eterozigote, talassemia minor, può essere asintomatica o scarsamente sintomatica.
La forma omozigote, talassemia major è associata a grave anemia emolitica.
- Beta Talassemia
caratterizzata dalla mancata o ridotta sintesi di catene beta, si distinguono:
beta talassemia major o morbo di Cooley
caratterizzata dalla totale assenza delle catene globiniche beta.
beta talassemia minor
caratterizzata da una minima sintesi delle catene beta.
Due fattori contribuiscono alla patogenesi dell’anemia nella betatalassemia:
La ridotta sintesi della globina beta
alterata formazione dell’HbA con conseguente riduzione della concentrazione emoglobinica.
Componente emolitica della betatalassemia
molto più importante non dovuta alla mancanza di beta-globine ma all’eccesso relativo di catene globiniche alfa, la cui sintesi rimane normale.
Quindi le catene libere formano aggregati insolubili nei globuli rossi danneggiando le membrane cellulari e riducando la plasticità, questo comporta una fagocitosi prematura dei globuli rossi e degli eritroblasti, dando un’eccesivo carico di ferro libero portando a gravi conseguenze:
Sovraccarico sistemico di ferro
Anemia emolitica
Splenomegalia
Deformità ossea.
DISORDINI MULTIFATTORIALI
In questo tipo di malattia si ha una componente genetica e una ambientale
es. malattie cardiache diabetiche, cancro, schizofrenia, psicosi.
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